Siamo prossimi al cambio di stagione, periodo di transizione tra l'estate e l'autunno, e talvolta importante iniziare a prepararsi ai cambi di ritmo lavorativo, regolarizzare il sonno e perchè no, evitare di levar tardi la sera, diminuiscono le ore di luce giornaliere e compaiono sintomi psichici di irritabilità, nervosismo e difficoltà ad addormentarsi. Quale miglior occasione quella di parlarvi della melatonina, una molecola antica, un ormone endocrino prodotto dall'epifisi, anche detta ghiandola pineale. La melatonina svolge un ruolo essenziale nella regolazione del ritmo sonno-veglia e nel controllo dei ritmi circadiani, strettamente correlata alle ore di esposizione alla luce, all'avanzare dell'età, in cui diminuisce la sua produzione generando risvegli notturni e rallentando le ore di sonno necessarie. Gli studi scientifici a tal caso sembrano essere talora in accordo sull'utilizzo della melatonina sottoforma di integrazione alimentare ( è presente nelle banane, olio extravergine, riso) per il trattamento dei più comuni disturbi del sonno, del jet-lag, disturbi del sonno dei turnisti, alterazioni del ciclo sonno-veglia anche in soggetti affetti da disturbi psichiatrici concomitanti.

Alcuni studi scientifici dimostrano un'efficacia soprattutto nel miglioramento della sonnolenza diurna, nella diminuizione dei tempi di latenza del sonno, quindi un minor tempo per addormentarsi, una diminuizione dei risvegli notturni             (PMID: 36011832). Sembrerebbe avere una buona efficacia anche nella gestione del sonno anche nei soggetti affetti da alterazioni del sonno dovute all'abuso di sostanze da oppioidi, in particolare nella gestione dell'umore dei soggetti fumatori (PMID: 35967139). Il vantaggio dell'utilizzo della melatonina per il trattamento delle patologie legate all'insonnia di grado lieve-moderato sta nel fatto di utilizzare una molecola a basso costo e con pochi effetti collaterali rispetto a farmaci come le benzodiazepine e derivati che provocano una moltitudine di effetti collaterali (PMID: 35843245). La melatonina, tra l'altro sta riscuotendo un certo interesse anche nel trattamento delle infezioni Covid19, in cui sembrerebbe dare dei benefici nell'ambito dei tempi di risoluzione dei sintomi associati al Covid (PMID: 35896462) e dia un effetto protettivo sulla malattia. Per i suoi effetti antinfiammatori, antiossidanti, immunomodulatori, induttori del sonno, soppressori delle proteine ​​​​CD147, Mpro, p65 e MMP9, riducenti la nefrotossicità e altamente efficaci e sicuri ne fanno un'alternativa terapeutica efficace nel trattamento dell'infezione da SARS-CoV-2 (PMID: 35723382).

Altri studi ne suggeriscono l'utilizzo come importante fattore integrativo atto a ridurre lo stress ossidativo e come molecola a cui si attribuisce un effetto neuroprotettivo in particolare cito uno studio effettuato su pazienti affetti da morbo di Parkinson, in cui dopo circa tre mesi di trattamento, la somministrazione di melatonina è stata efficace nel ridurre i livelli di marcatori di stress ossidativo e nel ripristinare il tasso di attività del complesso I e il rapporto di controllo respiratorio senza modificare la fluidità della membrana (PMID: 34707777). Infine tratto un argomento a cui ho dato negli anni un importante sostegno per vicende prettamente personali, quello dell'utilizzo della melatonina come antitumorale o come integratore nei trattamenti e protocolli oncologici, in particolare traggo spunto dall'utilizzo nel Metodo Di Bella e ne cito un estratto sul possibile ruolo anticancro della melatonina:

"L'aumento dei livelli di melatonina nel sangue avvia segnali del ritmo metabolico omeostatico per

entrare in uno stato di riposo. L'esposizione alla luce in momenti avversi può interrompere i ritmi

circadiani e può contribuire allo sviluppo, alla promozione e alla progressione del cancro. L'esposizione alla luce artificiale durante i normali cicli circadiani di riposo è associata a una ridotta

secrezione di melatonina e ad un aumento del rischio di cancro al seno [32]. Una ridotta secrezione

di melatonina può portare ad un aumento degli ormoni riproduttivi, compreso l'estradiolo. Livelli

aumentati di estradiolo sono associati a un rischio elevato di sviluppo di cancro al seno [33]. A

sostegno di ciò, esperimenti in vitro condotti su cellule di cancro al seno umano positive al recettore

degli estrogeni hanno dimostrato che la melatonina, in presenza di estradiolo, inibisce la

proliferazione cellulare, e contrasta l'effetto stimolante dell'estradiolo sull'invasività cellulare.

L'effetto della melatonina sull'invasione e sulle metastasi è in parte mediato da un'aumentata

espressione delle proteine di adesione della superficie cellulare [34]. È stato anche dimostrato che la

melatonina è pro-apoptotica nelle cellule tumorali del colon-retto quando somministrata in

combinazione con un analogo della somatostatina [36].

È stato dimostrato che la melatonina aumenta l'espressione degli enzimi antiossidanti [37,38]. È

stato dimostrato che l'attivazione di questa rete antiossidante riduce i livelli di ROS intracellulari e

promuove la differenziazione cellulare nelle cellule di cancro alla prostata [5,10,39,40]. Mentre

molti ricercatori attribuiscono gli effetti antitumorali della melatonina alla sua funzione

antiossidante, c'è qualche suggerimento che possa funzionare come pro-ossidante nelle cellule

tumorali [41,42] interrompendo selettivamente il metabolismo mitocondriale e degli ioni metallici.

In linee cellulari di leucemia umana, alte concentrazioni di melatonina (10–1000 µM) hanno portato

all'apoptosi indotta da ROS [43].

La natura pro-ossidante della melatonina ad alte dosi ha

dimostrato di promuovere l'apoptosi [46]. Il meccanismo pro-ossidante fondamentale della

melatonina ad alte dosi è ancora poco conosciuto. I recettori MT1 e MT2 non sono ritenuti centrali

per il ruolo pro-ossidante della melatonina, perché gli antagonisti di MT1/2 non potevano mitigare

la produzione di ROS mediata dalla melatonina nelle cellule [44].

Sebbene il ruolo svolto da MT1/2 nel carcinogensis non sia chiaro, sembra che ci possa essere

un'espressione differenziale tra i tumori. Il recettore della melatonina, MT2, ha recentemente

dimostrato di avere un'espressione differenziale tra i sottotipi di cancro del polmone, con una

maggiore espressione di MT2 associata a una prognosi più favorevole [47]. Ciò suggerisce la

potenziale utilità degli agonisti della melatonina, come il ramelteon o l'agomelatina, per funzionare

come agenti anti-neoplastici. Nonostante la loro promessa clinica teorica, il potenziale anti-cancro

sia del ramelteon che dell'agomelatina deve essere studiato.

La natura pro-ossidante della melatonina può essere in parte dovuta a interruzioni nella catena di

trasporto degli elettroni (ETC), un'ipotesi basata sull'accumulo preferenziale di melatonina nei

mitocondri [19,52]. Il ruolo definitivo delle interruzioni dell'ETC da parte della melatonina deve

ancora essere chiarito, ma mostra grandi promesse poiché è ben noto che le cellule tumorali hanno

livelli significativamente elevati di ROS rispetto alle cellule normali [3,5,40].

Oltre al suo potenziale per migliorare la terapia del cancro, la melatonina può anche proteggere i

tessuti normali dalla tossicità associata alla terapia del cancro. L'agente chemioterapico,

l'adriamicina, è associato a una significativa tossicità cardiaca ed epatica tramite danno ossidativo.

Nel 2008, in uno studio su ratti maschi adulti la supplementazione di melatonina alla terapia con

adriamicina ha riportato ai livelli basali i marcatori della funzione epatica e cardiaca. Anche

l'attività del glutatione e della glutatione perossidasi nel cuore e nel fegato è tornata ai livelli basali

dopo l'aggiunta di melatonina all'adriamicina [57]. Questo studio presenta un esempio della

potenziale novità dell'integrazione di melatonina durante la terapia del cancro per mitigare le

normali lesioni dei tessuti.

La melatonina ha anche dimostrato un'attività significativa come radioprotettore [58], proteggendo

dal danno al DNA indotto dalle radiazioni [59]. Più recentemente, la combinazione di melatonina e

vitamina C ha ridotto il danno al DNA nei campioni di sangue periferico [60]. In questo studio, a 15

volontari sani è stata somministrata una dose orale di 300 mg di melatonina e 300 mg di vitamina C

con prelievo di sangue periferico 1 ora, 2 ore e 3 ore dopo l'integrazione. Il sangue è stato irradiato e

valutato per la frammentazione nucleare. La massima protezione si è verificata 1 ora dopo la

supplementazione orale. Inoltre, la melatonina ha recentemente dimostrato di mitigare la fibrosi

polmonare indotta da radiazioni in un modello animale preclinico [61].

Un ulteriore supporto all'ipotesi che la melatonina possa mitigare la tossicità associata alla terapia

antitumorale deriva dalla sua capacità di proteggere il tessuto cerebrale dalle neurotossine [62]. La

melatonina protegge il cervello dalle lesioni ossidative della metanfetamina [[63], [64], [65], [66]],

dalla perossidazione lipidica neurale associata all'accumulo di acido aminolevulinico [67,68] e

dall'O2 prodotto mitocondrialmente dal rotenone [ 69]. L'ampia letteratura sulla capacità della

melatonina di proteggere le strutture del SNC da un'ampia varietà di neurotossine suggerisce che la

melatonina può anche proteggere dalla neurotossicità in seguito alla terapia del cancro.

2.3. Rilevanza clinica

Il dosaggio ideale per la melatonina come potenziale prevenzione del cancro o adiuvante per la

terapia del cancro deve ancora essere determinato. Dosi orali di melatonina comprese tra 20 e 40

mg somministrate quotidianamente, gradualmente nel corso della giornata, sono state ben tollerate.

 Oltre alla sua potenziale capacità di migliorare la terapia antitumorale, l'integrazione con

melatonina durante il trattamento può migliorare la qualità della vita del paziente. Uno studio

clinico randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, ha mostrato che i pazienti che

ricevevano 6 mg di melatonina orale al giorno avevano un rischio inferiore di sviluppare sintomi

depressivi [84]. Questo studio ha anche dimostrato che l'integrazione di melatonina ha migliorato

significativamente l'efficienza del sonno riducendo gli episodi di veglia dopo l'inizio del sonno [85].

Uno studio separato, randomizzato e controllato con placebo ha riportato aumenti significativi della

qualità del sonno soggettiva [86]. Un altro studio crossover controllato con placebo ha suggerito che

20 mg di melatonina al giorno migliorano l'affaticamento nei pazienti con cancro avanzato [87].

Questi dati suggeriscono che la melatonina ha il potenziale per mitigare gli effetti collaterali

negativi spesso sperimentati dai malati di cancro durante il corso del trattamento e migliora

ulteriormente l'idea che la melatonina possa mitigare anche le normali lesioni dei tessuti (MLT001 Petronek et al. 2021).

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